顕微鏡下:非常に強力なAPIと有毒なペイロード

ウィリアムサンダース博士は、非常に強力な医薬品有効成分(HPAPI)および抗体薬物複合体(ADC)の有毒ペイロードの開発と製造の傾向について議論しています。

製薬業界における最近の変化は、特にHPAPIに関して、受託製造組織(CMO)にどのような影響を与えましたか?

過去15年間で、抗癌治療に焦点を当てる大きなシフトがありました。 その結果、ほとんどの製薬会社のそれぞれのパイプラインにおけるHPAPIとADCの比率が劇的に増加しました。 HPAPIとADCの臨床パイプラインのこの増加により、契約製造パートナーに対する要求が変わり、強力な処理機能の必要性が高まりました。 その結果、世界的に生産能力が不足し、プロジェクトの開始までのリードタイムが長くなり、臨床パイプラインを介した薬剤候補の進行が遅れるようになりました。

非常に強力な物質の毒物学に関する業界全体の理解は、臨床パイプラインが拡大するにつれて指数関数的に増加しました。 幅広い範囲の毒物学データの取得と分析により、曝露制限のより厳格な割り当てと、労働者の安全を強化するために設計されたより厳しい産業衛生慣行の実施がもたらされました。 多数のHPAPIの組み合わせ、毒性のより完全な理解、CMO業界で非常に強力な化合物を処理する能力の制限により、製薬会社の顧客の期待に応えるCMOの限界が強調されています。

結果として、プロセス開発の哲学はどのように変化しますか?

調査中の化合物の効力のために、プロセス化学自体は変化しません。 反応の最適化、重要なプロセスパラメータの評価、およびプロセスの堅牢性の研究は、化合物の効力に関係なく関連しています。 ほとんどの場合、商用HPAPIおよびADCは、ピーク需要時に比較的少量のAPIを必要とします。 この現実により、通常は互換性がないと見なされるさまざまな処理技術(カラムクロマトグラフィーによる精製など)が、従来のあまり強力ではないAPIの商業生産とは異なります。 HPAPIの化学開発要件は、従来のAPIと同様か、それよりも制限が少ない場合がありますが、HPAPIの製造には、クローズドシステムの製造技術と封じ込め技術を深く理解することが不可欠です。 施設の設計、分離技術、および一般的な生産慣行は、一般的なAPI製造で採用されているものと比較して、処理手順に関してより制限される可能性があります。 材料と機器の流れを慎重に検討することは、開発フェーズの不可欠な部分であり、生産計画に組み込まれている必要があります。 さらに、開発段階での新しい封じ込め技術と技術の継続的な評価は、成功するために重要です。

HPAPI製造にとって重要な主要テクノロジーは何ですか?

HPAPIを安全に製造するには、アイソレータの設計、実験室の設計、および封じ込めの実践が重要です。 20世紀の終わりに、封じ込め機能はCMO業界では非常に制限され、当時採用されていた一般的な慣行は、進化する毒物学的評価に基づいて化合物を封じ込めるように改善されました。 技術とノウハウの進化は労働者の安全を劇的に改善しましたが、これは施設の設計、建設、運営のコストの対応する増加を伴います。 2000年代初頭、メルク©のSAFCのごく一部のみ® ポートフォリオは、HPAPIまたは有毒なペイロードで構成されていました。 今日、メルク©のSAFCのかなりのシェア® ポートフォリオにはHPAPIの封じ込めが必要です。 この傾向は業界に広く当てはまり、HPAPI分野で競争しようとしている委託製造業者に必要な施設のアップグレードに多額の投資をもたらします。 封じ込めを最大化するための従来の処理技術の適応はHPAPI製造の重要な焦点ですが、連続フロー製造(CFM)などの新しい技術は非常に有望であり、クローズドシステムを利用して従来の封じ込め手法を改善できます。 CFMは、HPAPIの作成に非常に魅力的であり、
安全で効率的な将来のプロセスを設計する経験豊富な化学プロセス開発およびエンジニアリンググループ。

毒性が高く、産業衛生慣行への関心が高まっていることの他にどのような影響があり、それを認識することが重要ですか?

最も重要な意味は、HPAPI単位操作に時間がかかることです。 多くのクローズドシステム操作は制限があり、過去の単位操作と比較して必要な時間が長くなります。 最終的に、これはより高価な製造プロセスにつながる可能性があります。 とにかく、労働者の安全は常にコストの考慮と正当化を増やす必要があります。 製薬会社のクライアントは、HPAPI原薬およびADCペイロードのリードタイムが長くなる可能性があることに注意する必要があります。 結局、これらの新しい治療法の約束、有効性、安全性の向上、および患者の転帰の改善は、将来最も有望な医薬品の製造を任務とする人々の安全を確保することから得られる追加費用を上回ります。

ウィリアム・サンダース博士

ウィルはミリポアシグマのマディソン、ウィスコンシン州SAFCのプロセス開発ディレクター® 施設であり、ADCのさまざまな商用低分子HPAPIおよび毒性ペイロードの開発に直接関与しています。 彼はトレーニングによって合成有機化学者であり、ウィスコンシン大学で博士号を取得しています。 彼は医療およびプロセス化学の両方で20年以上の経験があり、過去14年間はウィスコンシン州マディソンと英国ギリンガムのMilliporeSigmaで過ごしました。 彼の現在の関心には、自動開発プラットフォームの実装、PAT、およびプロセス開発における包括的なデータ管理ソリューションが含まれます。